 |
|
Sebuah gambar mikroskopis sel kanker mengikuti tempat dilapisi dengan molekul ditemukan dalam matriks ekstraseluler. (Kredit: Nathan Reticker-Flynn) |
ScienceDaily (9 Oktober 2012) - Meskipun metastasis tumor menyebabkan sekitar 90 persen kematian akibat kanker, mekanisme yang tepat yang memungkinkan sel-sel kanker untuk menyebar dari satu bagian tubuh yang lain belum dipahami dengan baik. Salah satu pertanyaan kunci adalah bagaimana sel-sel tumor terlepas dari unsur-unsur struktural yang biasanya memegang jaringan di tempat, kemudian pasang kembali diri mereka dalam sebuah situs baru.
Sebuah studi baru dari para peneliti kanker MIT mengungkapkan beberapa molekul adhesi selular yang sangat penting untuk proses ini. Temuan yang diterbitkan 9 Oktober di Nature Communications, menawarkan target obat kanker baru yang potensial, kata Sangeeta Bhatia, John dan Dorothy Wilson Profesor Ilmu Kesehatan dan Teknologi dan Teknik Elektro dan Ilmu Komputer, dan pemimpin tim peneliti.
"Seperti sel-sel kanker menjadi lebih metastatik, akan ada kehilangan adhesi struktur jaringan normal Kemudian,. Karena mereka menjadi lebih agresif, mereka memperoleh kemampuan untuk menempel, dan tumbuh pada, molekul yang biasanya tidak ditemukan dalam jaringan sehat tetapi ditemukan di situs metastasis tumor, "kata Bhatia, yang juga anggota dari David H. Koch Institute for Integrative Cancer Research di MIT. "Jika kita dapat mencegah mereka dari tumbuh di situs-situs baru, kita mungkin dapat mengganggu penyakit metastasis."
Penulis utama kertas adalah Nathan Reticker-Flynn, seorang mahasiswa PhD di laboratorium Bhatia. Penulis lainnya adalah mantan siswa David Braga Malta dan Mary Xu, postdocs Monte Winslow dan John Lamar, dan penelitian ilmuwan Gregory Underhill. Selain itu, Richard Hynes, yang D.K. Ludwig Profesor Biologi dan anggota dari Institut Koch, dan Tyler Jacks, direktur Institute Koch, berkontribusi penulis dalam penelitian ini.
Kehilangan dan mendapatkan adhesi
Sel dalam tubuh manusia biasanya ditambatkan ke sebuah sistem dukungan struktural dikenal sebagai matriks ekstraseluler, yang juga membantu mengatur perilaku seluler. Protein yang disebut integrin, yang terletak pada permukaan sel, membentuk jangkar yang memegang sel di tempat. Ketika sel-sel kanker bermetastasis, ini melepaskan jangkar.
Dalam studi ini, para peneliti membandingkan sifat adhesi dari empat jenis sel kanker, yang diambil dari tikus rekayasa genetika untuk mengembangkan kanker paru-paru: tumor paru primer yang kemudian menyebar, paru-paru primer tumor yang tidak bermetastasis, tumor metastatik yang bermigrasi dari paru ke Kelenjar getah bening di dekatnya, dan tumor metastatik yang melakukan perjalanan ke lokasi yang lebih jauh seperti hati.
Membangun sistem mereka pertama kali dijelaskan pada tahun 2005, para ilmuwan mengembangkan teknologi yang memungkinkan mereka untuk mengekspos setiap jenis sel untuk sekitar 800 pasang yang berbeda dari molekul ditemukan dalam matriks ekstraseluler. Setelah menyimpan sel ke slide mikroskop di tempat kecil - masing-masing berisi dua yang berbeda protein matriks ekstraselular - para peneliti bisa mengukur bagaimana sel baik dari setiap jenis tumor terikat pada protein pasangan.
Teknologi baru ini merupakan langkah maju yang besar dari metode eksperimental saat ini untuk mempelajari adhesi selular, yang terbatas pada jumlah yang lebih kecil dari sel dan molekul adhesi, kata Jan pilch, asisten profesor di University of Pittsburgh School of Medicine.
"Mereka tidak hanya ditingkatkan secara dramatis ini, mereka dapat belajar protein adhesi dalam kombinasi, yang memungkinkan mereka untuk mengidentifikasi sinergi adhesi," kata pilch, yang bukan bagian dari tim peneliti.
Para peneliti terkejut menemukan bahwa adhesi kecenderungan sel metastasis dari tumor primer yang berbeda jauh lebih mirip satu sama lain daripada orang-orang dari tumor primer dari mana mereka awalnya datang. Satu pasang dari molekul matriks ekstraseluler bahwa tumor metastatik menempel baik terutama adalah fibronektin dan galectin-3, baik yang terbuat dari protein yang mengandung atau mengikat gula.
Meskipun sel-sel tumor metastatik berbagi sifat adhesi, mereka dapat mengambil jalur yang berbeda untuk sampai ke sana, Reticker-Flynn mengatakan. Beberapa sel tumor mengubah kombinasi integrin yang mereka mengungkapkan, sementara yang lain bervariasi jenis gula yang ditemukan pada permukaan mereka. Semua perubahan ini dapat mengakibatkan afinitas yang lebih tinggi atau lebih rendah untuk molekul tertentu yang ditemukan dalam matriks ekstraseluler dari jaringan yang berbeda.
Dalam analisis sampel tumor manusia, baik primer dan metastasis, para peneliti melihat pola yang sama. Secara khusus, mereka menemukan bahwa metastasis lebih agresif, semakin galectin-3 hadir.
Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa tumor membuka jalan bagi metastasis oleh molekul mensekresi yang mempromosikan pengembangan lingkungan yang ramah terhadap pertumbuhan kanker baru. Akumulasi molekul galectin-3 dan lainnya yang membantu sel-sel tumor menjajah situs baru mungkin menjadi bagian dari proses ini, para peneliti mengatakan.
"Ada banyak bukti yang menunjukkan bahwa ceruk ramah bagi sel-sel tumor sedang dibentuk sebelum sel bahkan tiba dan mendirikan rumah di sana," kata Reticker-Flynn.
Mencegah penyebaran kanker
Temuan menawarkan cara baru yang potensial untuk memblokir metastasis dengan berfokus pada interaksi protein-protein atau protein-gula yang spesifik, bukan mutasi gen tertentu, Reticker-Flynn mengatakan. "Jika perubahan tersebut melakukan menganugerahkan banyak potensi metastasis, kita bisa mulai berpikir tentang bagaimana Anda menargetkan interaksi yang secara khusus," katanya.
Para peneliti menguji pendekatan ini oleh genetik merobohkan jumlah yang integrin ditemukan pada permukaan sel-sel kanker, yang mereka telah diidentifikasi sebagai berinteraksi dengan fibronektin dan galectin-3. Pada tikus, penyebaran tumor berkurang. Lain pendekatan terapi yang mungkin termasuk situs mengikat memblokir pada fibronektin dan galectin-3 dengan antibodi, sel tumor sehingga tidak dapat latch ke mereka.
Untuk membantu upaya untuk mengembangkan obat tersebut, tim peneliti sekarang mencoba untuk mencari tahu rincian dari interaksi sel tumor 'dengan galectin-3 dan mengembangkan terapi kandidat baru yang bertujuan untuk menghambat interaksi tersebut.
Penelitian ini didanai oleh Stand Up to Cancer, Institut Koch Beredar Proyek your Tumor, Harvard Stem Cell Institute, National Cancer Institute, Howard Hughes Medical Institute dan Pusat Ludwig di MIT.